Prisys Biotech ki espesyalize nanmodèl maladi primate ki pa imen (NHP)., Prisys Biotech bay solisyon konplè pou syans famasi ak efikasite, evalyasyon sekirite, rechèch biomakè, ak validasyon konsèp mekanis. Modèl bèt inik nou yo, ki gen ladan sa ki baze sou NHPs, chen eksperimantal, amelyore siyifikativman previzibilite nan rechèch translasyonèl nan byomedsin, diminye risk pou echèk aplikasyon klinik yo.
Maladi Parkinson la (PD)se dezyèm maladi neurodegenerative ki pi komen atravè lemond, ki afekte apeprè 2% nan popilasyon an ki gen plis pase 65 an. Li karakterize pa koripsyon nan newòn dopamine nan sibstans nwa a ak akimilasyon patolojik nan pwoteyin -synuclein. Apeprè 10% nan ka PD yo koze pa mitasyon jenetik, patikilyèman nan jèn PINK1 ak Parkin. Anpil etid in vitro te montre ke PINK1 aktive Parkin, ankouraje clearance nan mitokondri ki domaje ak pwoteje newòn yo. Sepandan, gen yon mank de prèv nan vivo anba kondisyon fizyolojik, ak modèl bèt ki deja egziste yo pa imite karakteristik sa yo neurodegenerative nan PD, limite etid la nan PINK1 ak fonksyon Parkin.
Nan dat 15 oktòb 2024, Journal of Clinical Investigation (IF=13.3) pibliye papye rechèch la "Defisi nan Parkin lakòz neurodegeneration ak akimilasyon nan pathologie -synuclein nanmodèl makak." Ekip rechèch la te konstwi yon modèl makak ki pa gen anpil jèn Parkin lè l sèvi avèk teknoloji koreksyon jèn yo, ki idantifye fosforilasyon Parkin kòm yon faktè kle nan patojèn maladi Parkinson la, ki bay nouvo apèsi sou mekanis maladi a ak potansyèl apwòch terapetik.
Pwen esansyèl rechèch
- Premye modèl Parkin Gene Knockout: Pou premye fwa, yo te konstwi yon modèl Parkin ki pa gen anpil jèn nan primat (makak), ki montre neurodegeneration nan substantia nigra a ak akimilasyon pS129- -synuclein menm jan ak PD imen. Modèl anvan yo sourit ak kochon ak defisi Parkin pa t 'montre siyifikatif neurodegeneration, mete aksan sou singularité a ak nesesite nan modèl primate nan rechèch PD.
- In vivo Prèv Fosforilasyon Parkin: Etid la te demontre ke PINK1-fosforilasyon Parkin nan S65 enpòtan anpil pou neropwoteksyon, diminye akimilasyon toksik-synuclein. Sa a se premye prèv nan vivo nan relasyon ki genyen ant PINK1 ak fosforilasyon Parkin, ki mete aksan sou enpòtans fosforilasyon Parkin nan siviv newòn ak patojèn PD.
- Potansyèl terapetik: Etid la valide ke twòp ekspresyon nan Parkin sovaj lè l sèvi avèk AAV ka efektivman redwi akimilasyon toksik pS129- -synuclein, ki sijere ke amelyore aktivite Parkin ta ka yon estrateji potansyèl terapetik pou maladi Parkinson la.
Rezilta Rechèch kle yo
Neurodegeneration depandan de laj nan makak Parkin Gene-Deficient:
Sèvi ak teknoloji CRISPR/Cas9, yo te konstwi modèl makak Parkin ki gen anpil laj diferan. Etid la te jwenn ke deficiency Parkin pa t 'siyifikativman afekte siviv newòn pandan devlopman sèvo byen bonè, men li te mennen nan koripsyon enpòtan ak lanmò nan newòn dopamine nan substantia nigra a ak laj, ansanm ak sentèz dopamine redwi nan striatum la. Sa a avèk siksè imite karakteristik kle patolojik nan PD, kontras sevè ak Parkin knockout sourit ak modèl kochon ki pa t 'montre siyifikatif neurodegeneration.
Relasyon ant PINK1 ak fosforilasyon Parkin:
Etid anvan yo te jwenn ke PINK1 fosforil Parkin nan Ser65, men pa te gen okenn prèv in vivo anba kondisyon fizyolojik. Etid sa a te jwenn ke jen PINK1 knockout siyifikativman redwi ekspresyon Parkin fosforilate (pS65-Parkin) epi li te mennen nan fòmasyon nan kò Lewy nan akimilasyon pS{129- -synuclein.
Wòl Parkin Phosphorylation:
Etid la te jwenn ke ak aje, nivo fosforilasyon Parkin siyifikativman diminye, ki mennen nan akimilasyon pS129- -syn. Nan substantia nigra makak ki aje yo, ensolubilite nan pwoteyin Parkin ogmante, akonpaye pa pi wo nivo nan pwodwi estrès oksidatif (pa egzanp, yH2AX ak 8-OhdG), akselere plis akimilasyon nan pS129- -syn. Sa a sijere ke aje ka yon faktè enpòtan nan downregulation nan fosforilasyon Parkin, medyatè malfonksyònman nan sèvo. Lòt rezilta yo te montre ke fosforilasyon S65 nan Parkin enpòtan anpil pou neropwoteksyon depandan PINK1-. Ekspresyon twòp nan PINK1 sovaj ak Parkin ogmante nivo fosforilasyon Parkin, diminye akimilasyon patolojik-synuclein nan sèvo makak ki gen laj, pandan y ap mutan Parkin (S65A) ki pa ka fosforilasyon PINK1 pa t gen efè sa a.
Konklizyon
Etid sa a bay premye prèv in vivo ke PINK1 kinaz ka fosforil Parkin nan kondisyon fizyolojik, e ke fosforilasyon Parkin redwi asosye ak akimilasyon pS129- -synuclein. Amelyore nivo fosforilasyon Parkin diminye akimilasyon toksik pS129- -synuclein, sa ki bay neropwoteksyon efikas. Sa a ofri nouvo mekanis molekilè pou pasyan PD ki pote PINK1 ak mitasyon Parkin ak fenotip menm jan ak sijere ke amelyore aktivite Parkin ta ka yon potansyèl estrateji terapetik pou maladi Parkinson la.
Metòd livrezon AAV nan etid sa a:
- Bèt eksperimantal: makak makak
- Serotip: AAV9
- Pwomotè: CMV, U6
- Metòd piki: Enjeksyon estereyotaktik nan cortical prefrontal la, striatum, oswa substantia nigra
- Dòz piki: Tit viral 1 x 10^13 vg/mL, volim piki 5-10 μL
- Tan deteksyon: 2-3 mwa apre enfeksyon
Prisys Biotech ofricynomolgus makak modèl maladi PDepiMRI-gide platfòm livrezon dwògpou sipòte rechèch maladi Parkinson la ak etid terapi jèn. Pou plis detay, tanprikontakte nou. Eksperyans vaste nou an nan farmakoloji gwo bèt ak modèl maladi asire rezilta solid ak prediksyon pou bezwen rechèch ou yo.
