Lupus eritematos sistemik (SLE) ak wòl modèl bèt nan devlopman terapetik

Lupus eritematoz sistemik (LES)se yon maladi enflamatwa kwonik, milti-sistèm ki karakterize pa pwodiksyon otoantikò ak depozisyon konplèks iminitè yo. Manifestasyon klinik li yo divès ak konplèks, souvan ki gen ladan sentòm tankou poliartralji ak atrit, fenomèn Raynaud a, gratèl sou machwè yo ak lòt zòn, pleurit ak perikardit, patisipasyon ren oswa sistèm nève santral, ak defisyans selil ematopoyetik.

Kou a nan SLE se tipikman kwonik, frekan, ak difisil pou predi. Sepandan, ak bon kontwòl sou premye faz egi a-menm nan ka maladi grav tankou tronboz serebral oswa nefrit grav-bon pwonostik alontèm-yo ka toujou reyalize. Objektif tretman aktyèl yo pou SLE se pwovoke remisyon maladi, anpeche ak jere domaj nan ògàn yo, epi amelyore tou de pousantaj siviv ak kalite lavi pasyan yo. Limit yo nan tretman an se akòz konpreyansyon enkonplè nan patojèn nan SLE ak devlopman nan restriksyon nan dwòg ki baze sou mekanis yo nan pwogresyon maladi.

Nan ankèt la nan patojèn nan SLE ak rechèch la pou ajan terapetik efikas, modèl bèt yo te jwe yon wòl enpòtan. Sou yon bò, yo bay yon chemen pou etid preklinik patojèn maladi a; an lòt men an, yo sèvi kòm yon platfòm pou devlopman preklinik ak evalyasyon nouvo terapi SLE.

Nan dènye ane yo, plizyè modèl bèt SLE yo te devlope atravè lemond. Modèl sa yo ka lajman divize an modèl espontane, ki se jenetikman kondwi, ak modèl pwovoke, ki se deklanche pa faktè anviwònman an. Modèl sa yo chak simulation aspè diferan nan SLE imen ak montre karakteristik diferan.

Gen de pwen de vi enpòtan konsènan patisipasyon nan iminite natirèl ak adaptasyon nan patojèn nan SLE:

Nan iminite natirèl, reseptè Toll-tankou (TLR) yo aktive pa ADN ak RNA ekstraselilè, nan deklanchman an nan faktè regilasyon entèferon (IRF-3) ak NF-κB. Aktivasyon sa a deklannche pwodiksyon entèferon-alfa (IFN{-) ak otoantikò kont pwoteyin ki konekte RNA tankou La ak Sm.

Selil apoptotik ak selil ki domaje yo sèvi kòm antijèn, ki prezante bay selil T pa selil ki prezante antijèn-(APCs). Pwosesis sa a stimul pwodiksyon sitokin ak CD40L obligatwa, nan deklanchman selil B twòp ak pwodiksyon an nan gwo kantite otoantikò.

Dènyèman, ferroptoz neutrofil te atire atansyon nan patojèn nan SLE. Pwosesis sa a pwovoke pa aksyon sinèrjik otoantikò ak IFN- , ki ankouraje lyezon CREM reprèsè transkripsyon an ak pwomotè GPX4 la, ki diminye ekspresyon GPX4 la. Pandan apoptoz, netrofil yo lage yon gwo kantite antikò antinikleyè, ki se imunojèn ak aktive selil dendritik plasmacytoid (pDCs). PDC sa yo, nan vire, aktive TLR7/9, lage IFN- ak pwovoke pwodiksyon an nan otoantikò anti-ADN.

Akòz omoloji evolisyonè yo ak moun ak resanblans jenetik,non-primat imen (NHP)jwe yon wòl enpòtan nan rechèch syantifik, patikilyèman nan domèn rechèch byomedikal, devlopman modèl maladi, tès dwòg, ak etid nerosyans.

Pristane se yon eleman lwil mineral ki prensipalman pwovoke modèl SLE pa aktive selil B nan sistèm iminitè a. Pwogresyon maladi a nan modèl sa a pi sanble ak aparisyon kwonik SLE imen an, men peryòd modèl la long. Sentòm SLE an jeneral vin evidan omwen 6 mwa apre piki Pristane.

IMQ, nan lòt men an, aktive TLR7 ak rapidman deklanche repons iminitè, sa ki lakòz yon aparisyon pi vit nan maladi. Sentòm tankou blesi po ka parèt nan yon semèn, epi peryòd obsèvasyon an anjeneral dire apeprè 3 mwa. Sepandan, sentòm sistemik yo jeneralman mwens grav pase sa yo nan modèl Pristane-pwovoke, ak maladi a prensipalman afekte po a ak premye etap aktivasyon sistèm iminitè a.

Paramèt evalyasyon komen pou SLEmodèl bètenkli:

• Tès Proteinuriya:Yo kolekte echantiyon pipi, epi yo mezire nivo pwoteyin lè l sèvi avèk dipsticks pipi oswa analizeur byochimik. Pwoteyin-a-pwopòsyon kreatinin (UPCR) se yon metòd ki pi egzak pou evalye limit proteinuri.
• Kreatinin serik ak Nivo Azòt Ure:Endikatè sa yo reflete fonksyon ren. Nivo ki wo yo endike yon pwoblèm ren.
• Deteksyon otoantikò:Nivo anti-dsDNA antikò yo ka mezire atravè anzim-esay imunosorban ki lye (ELISA) oswa imunofluoresans endirèk (IIF). Tit antikò ki pi wo yo korelasyon ak aktivite maladi ogmante.
• Selil-Deteksyon Nivo:Sitometri koule yo itilize pou detekte chanjman nan selil B ak selil T yo.
• Evalyasyon patolojik ren:Sa a ka evalye atrofi tubulaires, enflamasyon entèrstisyèl, ak fibwoz nan ren yo.

Lè nou konsidere depandans espès molekil biespesifik ak miltiespesifik, yo rekòmande estrateji sa yo pou chwazi modèl bèt nan evalyasyon efikasite dwòg:

• Primat ki pa-Imen (NHP):Chwazi NHP ki gen pi wo omoloji ak jenom imen pou evalyasyon efikasite, paske rezilta NHP yo pi translatab nan anviwònman klinik yo epi amelyore valè potansyèl dwòg la anpil.
• Sourit transjenik ak sib doub:Sourit transjenik (souvan souch C57BL/6) ka itilize pou evalyasyon efikasite dwòg, sitou lè yo eksprime sib imanize oswa jèn ki gen rapò ak maladi -.
• Sourit iminitè:Sourit iminodefisyan yo, sitou sa yo ki gen sistèm iminitè rekonstitye, yo ka itilize tou pou evalye efè iminitè-modulasyon antikò doub oswa milti-espesifik.