Oligonukleotid antisans (ASOs) se yon modalite terapetik pwomèt ki gen efikasite ak sekirite depann anpil sou yo.absòpsyon, distribisyon, metabolis, ak eskresyon (ADME)karakteristik yo. Konpòtman farmakokinetik yo enfliyanse pa pwopriyete fizikochimik tankou eta ionizasyon, pKa, idrofobi, gwosè molekilè, ak chimi zo rèl do, osi byen ke wout la chwazi nan administrasyon. Apre dòz la, distribisyon ASO an plis fòme pa konsantrasyon dwòg gratis, perfusion tisi, obligatwa tisi, pH lokal, ak pèmeyabilite manbràn selilè.
Chimi ASO gen yon gwo enpak sou lyezon pwoteyin plasma ak distribisyon tisi. Premye- ak dezyèm-jenerasyon fosforotioat (PS)-modifye ASO yo chaje negatif epi yo mare anpil nan pwoteyin plasma, espesyalman albumin, souvan depase 85%. Pou egzanp, Mipomersen montre lyezon pwoteyin plasma nan apeprè 95% nan imen. Kontrèman, phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO) -modifye ASO yo pa chaje epi yo montre anpil pi ba pwoteyin obligatwa, tankou 6%-17% pou Eteplirsen. Kòm yon rezilta, PS-ASO yo jeneralman montre plis ekspoze tisi ak pi dousman eskresyon urin, alòske PMO yo netwaye pi rapid.
Livrezon sistemik nan ASO yo rete difisil, patikilyèman pa wout oral la, paske gwo gwosè molekilè yo ak idrofilisite limite absòpsyon gastwoentestinal ak pèmeyabilite manbràn. Se poutèt sa, se pi souvan itilize administrasyon venn ak lar pou reyalize yon ekspoze sistemik serye. Dòz IV pèmèt distribisyon rapid nan ògàn trè vaskularize tankou fwa, ren, ak larat, pandan y ap distribisyon nan misk, kè, ak poumon ka pi dousman. Administrasyon SC ka bay byodisponibilite konplè oswa prèske -nan kèk modèl preklinik, ak konsantrasyon pik reta akòz absòpsyon gradyèl nan sit piki a.
Paske ASO yo pa fasilman travèse manbràn selilè pa difizyon pasif, yo sitou antre nan selil yo atravè fagositoz oswa andositoz reseptè -. Apre yo fin konekte ak pwoteyin sifas selil yo, ASO yo entènalize atravè reseptè tankou EGFR, GPCR, ak reseptè scavenger. Stabilin-1 ak stabilin-2 kontribye nan absòpsyon epatik PS-ASO yo, pandan y ap reseptè scavenger A1 ki enplike nan absòpsyon PMO nan misk. Yon fwa andedan selil la, ASO yo dwe chape soti nan endosomes yo rive jwenn objektif RNA nan sitoplasm oswa nwayo a. Pwoteyin trafik endosomal tankou Rab5C, EEA1, Rab7A, ak lipid lysosomal yo patisipe nan pwosesis sa a, byenke mekanis transpò intraselilè PMO yo mwens byen konprann pase sa yo ki nan PS-ASOs.
Pou amelyore livrezon ASO, chèchè yo ap devlope estrateji tankou konjigezon pou vize ligand, asid gra, peptides, ak peptides -penetre selil yo. GalNAc-ASO konjige yo te amelyore vize fwa atravè absòpsyon epatosit atravè reseptè asialoglycoprotein, pandan y ap CPP yo ka amelyore absòpsyon PMO, espesyalman nan tisi misk yo. Administrasyon lokal yo ofri tou livrezon vize pou sit ki difisil pou rive nan sistèm, tankou piki intravitreal pou maladi okilè ak piki intrathecal pou maladi sistèm nève santral, jan Nusinersen demontre. An jeneral, absòpsyon ASO ak distribisyon yo gouvène pa chimi, wout administrasyon, aksè tisi, ak trafik entraselilè, sa ki fè konpreyansyon farmakokinetik esansyèl pou devlope pi an sekirite ak pi efikas terapi ASO.
