Livrezon dirèk nan dwòg oligonukleotid nan CNS la ak chanjman istopatolojik komen - Prisys Evènman

Prisys Primate Science Overview.png

Konprann mekanis patolojik maladi CNS, simonte obstak yo poze pa baryè san -sèvo (BBB) ak san-sèvo serebrospinal baryè, ak tradwi done modèl bèt preklinik nan siksè klinik yo se defi kritik nan devlopman dwòg CNS. Pwa molekilè segondè nan oligonukleotid antisans (ASO) anpeche difizyon yo atravè BBB pou reyalize konsantrasyon efikas nan CNS la. Etid yo montre ke mwens pase 1% nan ASO yo antre nan sèvo a apre administrasyon sistemik.

Metòd prensipal livrezon CNS dirèk pou ASO yo

Pou delivre ASO yo avèk siksèatravè BBB a nan CNS la, estrateji espesyal yo nesesè. Metòd prensipal yo nan livrezon CNS dirèk yo enkli administrasyon sistemik, administrasyon nan nen, piki entracerebroventricular, ak piki intrathecal (Figi 1). Pami sa yo, piki intrathecal ak entracerebroventricular se wout klinik prensipal yo pou livrezon ASO nan CNS la. Metòd sa yo pèmèt elevasyon rapid nan konsantrasyon dwòg nan likid cerebrospinal (CSF) san yo pa bezwen gwo dòz, kenbe konsantrasyon segondè nan CNS la pandan y ap minimize ekspoze sistemik ak toksisite potansyèl.

Piki intrathecal

Piki intrathecalenplike dirèkteman administre dwòg la nan espas subarachnoid mwal epinyè a, sa ki pèmèt medikaman an difize nan tout likid serebrospinal (CSF) ak rive nan tout sistèm ventrikulè a. Metòd sa a kontourne baryè san-sèvo (BBB), li fasilite livrezon gwo konsantrasyon ajan terapetik nan sistèm nève santral la (CNS) pandan y ap minimize ekspoze sistemik ak efè segondè potansyèl yo. Piki intrathecal se patikilyèman avantaje pou bay oligonukleotid antisans (ASO) paske li pa mande pou pénétration nan tisi kortik yo, kidonk diminye risk pou domaj lokal yo. Metòd sa a pi pito pase piki repetitif intracerebroventricular nan pi gwo bèt tankou rat ak makak akòz enpòtans klinik li yo, diminye potansyèl pou domaj kortik, ak fasilite nan administrasyon repete, fè li yon metòd pi pito pou kondisyon kwonik ki nesesite plizyè dòz.

Piki entracerebroventricular

Piki entracerebroventricular (ICV).enplike nan administre dwòg dirèkteman nan sistèm ventrikulè sèvo a, asire livrezon dirèk nan CNS la. Metòd sa a se patikilyèman itil pou modèl ti bèt, tankou sourit, kote kòd epinyè a ak sitèn lonbèr yo twò piti pou administrasyon entrathecal serye. Piki ICV fasilite livrezon ajan terapetik atravè kouch selil ependymal la nan parenchyma nan sèvo, sa ki pèmèt tretman efikas nan maladi newolojik. Sepandan, metòd sa a jeneralman evite nan dòz repetitif akòz gwo risk chirijikal yo ak potansyèl pou efè negatif tankou adezyon meningeal, fibwoz, reyaksyon kò etranje, ak emoraji. Malgre defi sa yo, piki ICV rete yon teknik ki gen anpil valè nan syans preklinik epi li se enstrimantal nan avanse konpreyansyon nou sou mekanis livrezon dwòg CNS.

Chanjman istopatolojik soti nan akouchman dirèk CNS

Metòd dirèk livrezon CNS ka mennen nan chanjman istopatolojik lokal yo, sa ki fè li difisil pou fè distenksyon ant chanjman ki te koze pa pwosedi livrezon an ak sa ki te koze pa atik tès la li menm. Konklizyon komen yo enkli enfiltrasyon mononikleyè oswa selil melanje modere, emoraji parenchymal oswa meningeal, koripsyon nerofib, glioz, ak fibwoz tisi konjonktif nan sit piki.

Nanki pa-primat imen (NHPs), etid piki intrathecalsouvan montre enfiltrasyon lekosit nan meninges yo, plexus choroid, parenchyma neral, ak espas perivaskilè, ansanm ak glioz ak emoraji. Menm jan an tou, ganglia rasin dorsal (DRG) ak rasin nè ki gen rapò ka montre otofaji, enfiltrasyon selil mononikleyè, ak kalsifikasyon.

Konklizyon

Avèk avansman devlopman dwòg oligonukleotid, metòd livrezon CNS yo te vin de pli zan pli enpòtan. Evalyasyon sekirite yo poze gwo defi akòz sipèpoze potansyèl ant chanjman istopatolojik ki gen rapò ak pwosedi-ak atik tès-. Evalyasyon konplè toksisite mande pou yon egzamen atansyon sou blesi yo, konsidere nati, ensidans, ak gravite chanjman yo ansanm ak enfòmasyon sou atik tès la.

Pou chèchè ak devlopè ki konsantre sou administrasyon entracerebroventricular ASO yo, konprann konpleksite sa yo enpòtan anpil pou avanse nan domèn epi asire livrezon terapi CNS san danje epi efikas.

Lè w itilize teknik avanse livrezon dirèk ak bon jan evalyasyon istopatolojik, potansyèl pou devlopman dwòg CNS siksè ogmante, pave wout la pou tretman inovatè pou maladi newolojik.

Konsènan Prisys

Prisys se yon òganizasyon rechèch preklinik ki espesyalize nan famasi ak syans efikasite nan primat ki pa-moun (NHP). Avèk anpil eksperyans nan domèn nan, Prisys te fè avèk efikasite anpil etid ki pa klinik sou livrezon CNS nan dwòg antisans oligonukleotid (ASO) ak lòt nouvo modalités terapetik. Ekspètiz yo nanteknik livrezon dirèk CNS, ki gen ladan piki intrathecal ak entracerebroventricular, te enstrimantal nan avanse devlopman nan nouvo tretman pou maladi newolojik. Angajman Prisys pou rechèch ki gen bon jan kalite-ak egzekisyon egzak asire rezilta fyab ak repwodiktif, kontribiye anpil nan evalyasyon sekirite ak potansyèl terapetik medikaman inovatè ki vize CNS-.