Nan devlopman dwòg nan sistèm nève santral (CNS), yon kandida ki rive nan sèvo a te elimine premye obstak la. Kit li angaje sib famasi li yo, gen yon kesyon separe, epi ekspoze plasma pa ka reponn li.
Plasmafamakokinetik (PK), echantiyon likid serebrospinal (CSF), ak byodistribisyon tisi dekri konbyen dwòg ki prezan ak kote li ale. Okenn nan yo pa rapòte konbyen nan yon reseptè espesifik okipe. Pou CNS terapetik diferans lan enpòtan, paske aktivite famasi anjeneral depann sou rive nan yon nivo adekwat angajman sib olye ke sou reyalize yon konsantrasyon nan sèvo mezirab.
Pozitron emisyon tomografi (PET) D 'reseptè mezire ke lokatè. Ligand ki gen etikèt radyo yo mare revèsibman nan reseptè espesifik, ak chanjman nan ligand ligand apre yon entèvansyon famasi quantifies konbyen nan pisin reseptè dwòg la te pran.
Prisys prezante yon egzanp k ap travay pandan webinar Prisys Biotech souimaj molekilènan rechèch non-moun primate (NHP). Etid la te itilize [18F]Fallypride pou swiv lyezon reseptè dopamine D2/D3 nan makak cynomolgus atravè yon akizisyon PET dinamik 150 minit, ak yon defi aloperidol nan venn nan 120 minit.
Ka a montre kouman PET dinamik karakterize reseptè rejyonal obligatwa, demontre deplasman farmakolojik, ak sipòte evalyasyon angajman sib nan pwogram CNS preklinik.
1. Poukisa Okipasyon Reseptè a Gen Konsènan Pa Konvansyonèl PK
Okipasyon reseptè yo se pwopòsyon de reseptè sib ki disponib ki mare pa yon dwòg nan yon moman yo bay. Konsantrasyon plasma ak ekspoze total tisi yo dekri konbyen medikaman ki prezan. Okipasyon dekri sa dwòg la ap fè nan reseptè a.
Pou antagonis dopamine D2 ak agonist pasyèl, relasyon ki genyen ant konsantrasyon plasma ak lokatè se pa lineyè ak saturab. Nan konsantrasyon ki ba, yon ogmantasyon modès nan ekspoze pwodui yon gwo ogmantasyon nan lokatè. Kòm obligatwa apwoche saturation, plis ogmantasyon nan konsantrasyon pwodui pwogrè progresivman pi piti.
Fòm sa a gen konsekans dirèk pou seleksyon dòz la. Etid klinik PET nan dwòg antisikotik te etabli asosyasyon ant lokatè reseptè D2, repons terapetik, ak sentòm ekstrapiramidal. Se poutèt sa, mezire lokatè a montre si yon kandida rive nan yon nivo angajman apwopriye san yo pa pouse ekspoze pi wo pase famasi a mande.
Menm lojik la aplike nan lòt mekanis ki dirije dopamine. Yon agonist pasyèl D2 bezwen ase lokatè pou pwodui efè li pandan y ap kite plas pou siyal dopaminèjik andojèn. Konpoze ki vize a reseptè ekstrastriatal yo bezwen demontre obligatwa nan rejyon sa yo, epi absòpsyon segondè striatal pou kont li pa montre li.
2. Kisa [18F]Fallypride PET mezire?
[18F]Fallypride se yon radyoligand benzamid ki ranplase ak gwo afinite pou reseptè dopamine D2, ki gen ladan subtip D2 ak D3. Liaison se revèsib, se konsa menm traser a ka swiv atravè asosyasyon ak disosyasyon nan yon sesyon.
Afinite li se wo ase pou rapòte obligatwa nan rejyon ki ba dansite reseptè, ki gen ladan zòn kortik ak talamik. Pifò lòt trasè reseptè dopamine yo te devlope pou rejyon ki gen gwo dansite epi retounen ti siyal ki ka itilize deyò striatum la.
Fliyò-18 gen yon mwatye lavi fizik apeprè 110 minit, ase lontan pou yon pwotokòl dinamik ki kaptire livrezon, akimilasyon rejyonal, ak lave nan yon sèl akizisyon.
De limit entèpretasyon aplike. [18F]Fallypride pa separe D2 ak D3, kidonk siyal la se D2/D3 obligatwa e pa gen anyen ki pi espesifik. Entansite siyal PET tou pa egal nimewo reseptè. Radyaktivite mezire konbine livrezon traseur, distribisyon ki pa espesifik, lyezon espesifik, ak sinetik traseur, epi separe eleman sa yo mande pou analiz sinetik.
3. Ka NHP a: Dinamik PET Imaging ak yon defi Haloperidol
Dopamine D2/D3 reseptè PET: [18F]Fallypride ak defi Haloperidol la
Li disponiblite reseptè nan menm bèt la, anvan ak apre yon defi famasi.
Nan ka etid sa a, Prisys prezante PET dinamik [18F]Fallypride nan makak cynomolgus, lè l sèvi avèk yon akizisyon 150 minit ak yon defi aloperidol nan venn nan 120 minit.
Poukisa [18F]Fallypride, ak ki jan etid la te fèt:
- Mare reseptè dopamine D2-tankou, kidonk siyal rejyonal swiv disponiblite reseptè nan striatum a ak nan zòn ekstrastriatal ki pi ba dansite tankou cortical ak talamus.
- Etikèt Fliyò-18 (apeprè 110 minit mwatye lavi) sipòte yon akizisyon dinamik 150 minit nan yon sesyon
- Haloperidol bay nan 120 minit kòm yon antagonis D2 konpetisyon, kidonk deplasman parèt andedan menm eskanè a.
- Rejyon striatal ak extrastriatal konpare pou tan nan pik ak pou retansyon traseur
Kenbe bèt la nan menm eskanè a retire varyasyon ant sijè nan konparezon an, ak defi a separe espesifik reseptè obligatwa soti nan rès la nan siyal la. Eskanè a se pa yon konte reseptè; li mezire ligand obligatwa, ak potansyèl obligatwa soti nan modèl la sinetik.
Oratè: Doktè Wei Liu, Prisys Biotechnologies.Ka soti nan platfòm la Prisys Biotechnologies molekilè D.
Tanpri kontakte:bd@prisysbiotech.com.
Egzanp Dr Liu te itilize [18F]Fallypride PET nan makak cynomolgus pou karakterize distribisyon trasè ak reseptè rejyonal obligatwa nan sèvo nòmal la. Objektif la se te yon deskripsyon debaz olye ke yon modèl maladi oswa yon kandida terapetik.
Akizisyon an kouri pou 150 minit. Nan 120 minit, yo te bay haloperidol nan venn kòm yon defi bloke famasi.
Rejyon striatal ak ekstrastriatal yo te konpòte yon fason diferan. Rejyon ekstrastriatal yo jeneralman te monte pi bonè pi bonè epi netwaye pi vit. Striata bilateral la rive nan pik pita epi kenbe trasè pi lontan.
Dansite reseptè eksplike modèl la. Nan yon rejyon gwo dansite tankou striatum a, pi fò nan siyal la soti nan espesifik obligatwa. Kote dansite a pi ba, livrezon trasè ak distribisyon ki pa espesifik pote pwopòsyonèl plis nan li.
Diferans sa a kontrent konsepsyon etid la. Yon imaj estatik sèl nan yon pwen tan fiks pa ka karakterize striatal ak ekstrastriatal obligatwa nan yon fwa, kidonk distribisyon akizisyon ak plan analiz la dwe kont pou sinetik rejyonal yo.
Defi aloperidol la te ajoute yon tès famasi. Haloperidol se yon antagonis reseptè dopamine ak konpetisyon ak [18F]Fallypride pou menm sit obligatwa yo. Apre dòz, tracer obligatwa tonbe nan rejyon yo kote siyal la se lajman espesifik D2 / D3 obligatwa. Deplasman sa a sipòte tou de espesifik ak revèsib siyal rejyonal la.
4. Kijan Okipasyon Reseptè ak Potansyèl Obligatwa yo Kantifye?
Imaj pou kont yo pa ka pote yon reklamasyon famasi quantitative. Pifò nan enfòmasyon yo chita nan koub tan-aktivite (TAC), ki trase konsantrasyon radyoaktivite nan yon rejyon chwazi atravè akizisyon an. Fòm li yo reflete livrezon traseur, asosyasyon reseptè, disosyasyon, ak clearance.
Pou trasè revèsib, quantification anjeneral depann sou yon rejyon referans ak neglijab espesifik obligatwa nan sib la. Rejyon sa a estime distribisyon traseur ki pa deplase epi li pèmèt analiz la separe obligatwa espesifik ak rès siyal la.
Paramèt ki pi souvan rapòte se potansyèl obligatwa ki pa deplase (BPND), rapò espesifikman bound tracer a nondisplaceable tracer nan ekilib anba sipozisyon modèl sinetik yo chwazi a. Modèl referans-tisi oswa lòt apwòch sinetik valide estime li, tou depann de trasè ak konsepsyon akizisyon.
Lè sa a, lokasyon an soti nan yon konparezon nan potansyèl obligatwa anvan ak apre yon dwòg konpetisyon:
Okipasyon Reseptè (%)=[(BPND, debaz− BPND, dwòg) / BPND, debaz] × 100
Yon tonbe nan BPNDapre dòz la vle di mwens sit ki rete disponib pou radioligand la. Dapre sipozisyon etid yo, ki tonbe estime lokatè reseptè yo.
Aritmetik la senp. Fyab la se pa. Estabilite fizyolojik, akizisyon konsistan, definisyon egzat rejyon an, koreksyon mouvman, ak yon modèl sinetik ki apwopriye yo tout antre nan estimasyon an.
Konsepsyon defi a nan vebinèr la aplike menm prensip la andedan yon sesyon. Olye pou yo konpare analiz separe debaz ak apre tretman an, yo bay ajan bloke pandan yon sèl akizisyon dinamik, epi li deplasman dirèkteman nan koub tan-aktivite. Mwens sesyon D' vle di mwens varyasyon ant sesyon pou kontwole. Li tou mete pwa sou chwa konsepsyon yo: defi distribisyon, bloke dòz, ak longè akizisyon ki rete apre dòz la tout detèmine si deplasman kaptire byen ase pou mezire.
5. Kisa yon defi yon sèl dòz ka montre?
Yon defi yon sèl-dòz teste spesifik trasè ak obligatwa sib revèsib. Li pa pwodui yon relasyon dòz-okipasyon.
Limit sa a enpòtan lè rezilta PET nouri yon desizyon devlopman. Yon dòz bloke se yon pwen entèvansyon. Deplasman nan pwen sa a sipòte yon lekti sib nan siyal la, epi li pa di anyen sou fason lokatè deplase atravè konsantrasyon yo.
Yon relasyon kantite dòz-okipasyon bezwen plizyè nivo dòz, depreferans ak plasma PK mezire ansanm pou lokatè ka gen rapò ak ekspoze sistemik. Yon konsepsyon konsa mete konsantrasyon kont angajman, idantifye seri a ekspoze mare nan yon gwoup lokatè bay, epi sipòte seleksyon dòz famasi.
Twa lòt pwen ki gen rapò ak entèpretasyon.
Selektibite farmakolojik:haloperidol pa selektif pou D2/D3. Li reyaji tou ak reseptè sigma-1 ak serotonin 5-HT2A. Itilizasyon li kòm yon ajan bloke Se poutèt sa li kont distribisyon an trase rejyonal ak deplasman an obsève, pa kòm prèv ke chak efè kouri nan D2 / D3.
Kondisyon fizyolojik:anestezi ak chanjman fizyolojik afekte sikilasyon san serebral, livrezon trasè, epi pètèt aktivite dopaminèjik andojèn. Varyab sa yo bezwen kontwòl ak dokiman atravè sesyon D '.
Okipasyon kont efikasite:lokatè montre angajman sib, pa benefis terapetik. Yon konpoze ka okipe reseptè li yo anpil san yo pa pwodui repons en entansyon an.
D 'reseptè Se poutèt sa ki dwe ansanm ak lòt pwen final farmakodinamik olye ke kanpe nan pou yo.
6. Poukisa sèvi ak primat ki pa imen pou etid PET reseptè dopamine?
D 'NHP kostim travay reseptè CNS quantitative, espesyalman lè kesyon an kouvri popilasyon striatal ak ekstrastriatal ansanm.
PET wonjè byen etabli, men ti sèvo a limite quantification rejyonal. Efè volim pasyèl yo vin grav yon fwa yon rejyon enterè apwoche rezolisyon espasyal eskanè a, epi separe estrikti adjasan yo vin pa fyab. Ti rejyon ekstrastriatal soufri pi plis.
Yon sèvo ki pi gwo pèmèt delimitasyon pratik nan striatum, talamus, ak zòn cortical yo. NHP yo tou fè pon famasi wonjè ak neuroimaging klinik: òganizasyon neroanatomik ak sistèm dopaminèjik la sanble ak aranjman imen an ase pou fè distribisyon, reseptè obligatwa, ak repons farmakolojik mezirab nan yon anviwònman tradiksyon.
Repete D nan menm bèt la se lòt avantaj la. Desen nan-sijè yo diminye enfliyans nan varyasyon entè-endividyèl nan disponiblite reseptè ak fizyoloji, ki enpòtan lè efè a espere piti oswa lè obligatwa yo dwe swiv sou tan.
Done NHP yo pa ka ranplase ak mezi PET moun. Fizyoloji, sinetik traseur, anestezi, ak kondisyon eksperimantal diferan, epi diferans sa yo dwe okipe lè rezilta quantitative yo tradui. Matched D 'modalités ak metòd analyse etwat diferans metodolojik la.
7. Entegre Imaging Reseptè nan Devlopman Dwòg CNS
Reseptè PET kontribye pi plis lè li chita andedan yon pi laj famasi ak estrateji PK/PD.
Evalyasyon angajman sib vini an premye. Anvan yo komèt nan pi gwo etid efikasite, yon ekip ka etabli si yon kandida rive nan sèvo a epi okipe reseptè li yo nan ekspoze sistemik ki enpòtan.
Seleksyon dòz la swiv. Okipasyon mezire atravè plizyè nivo dòz ak entegre ak plasma PK bay yon relasyon ekspoze-okipasyon ki bay yon baz mekanis pou chwazi dòz nan etid pita, travay klinik bonè enkli.
Konparezon kandida se twazyèm itilizasyon. Kote plizyè konpoze pataje yon sib molekilè, done lokatè PET yo konplemante afinite obligatwa nan vitro ak PK konvansyonèl yo, epi pèmèt angajman an vivo yo dwe konpare nan ekspozisyon matche.
Li ansanm ak lòt pwen final, mezi sa yo dekri pwogram nan plis nèt.
|
Mezi
|
Premye kesyon adrese
|
|
Plasma PK
|
Ki kantite dwòg ki prezan nan sikilasyon sistemik?
|
|
Konsantrasyon CSF
|
Ki konsantrasyon dwòg la mezire nan CSF?
|
|
D 'biodistribisyon
|
Ki kote konpoze oswa materyèl ki gen radyografi yo distribye?
|
|
PET reseptè
|
Ki kantite nan sib la ki disponib pou lye radyoligan, e ki jan sa a chanje apre administrasyon dwòg la?
|
|
Fin fonksyonèl ak konpòtman
|
Èske angajman sib tradwi nan efè farmakolojik mezirab?
|
Konbine mezi sa yo konekte ekspoze, angajman sib, ak repons famasi en.
8. Konsiderasyon pratik ak limit PET reseptè NHP
Kantitatif reseptè PET rekonpanse konsepsyon ak anpil atansyon ak validasyon traseur espesifik.
Sipozisyon referans-rejyon an fonde pifò apwòch quantitative. Rejyon an chwazi a bezwen neglijab espesifik obligatwa nan sib la, ak konvnab li yo dwe etabli pou traser la ak espès yo itilize.
Mouvman enpòtan pandan akizisyon dinamik long. Ti mouvman chanjman anatomik anrejistreman ak defòme koub tan-aktivite rejyonal yo, ki pwopaje nan estimasyon obligatwa yo.
Tès-retest varyasyon bezwen karakterizasyon chak fwa yon chanjman nan obligatwa se yon pwen final prensipal. San yo pa yon figi varyab debaz, yon efè famasi otantik ak yon diferans mezi sanble menm.
Karakteristik obligatwa Tracer ak entèraksyon ki pa sib yo ta dwe tcheke davans. Kote enfòmasyon espesifik sou-tip obligatwa, [18F]Fallypride pa ka separe D2 ak D3 kontribisyon yo.
Kondisyon sa yo mete kondisyon yo pou itilize reseptè PET: yon traseur apwopriye, pwen final quantitative defini, ak kritè analiz yo te dakò anvan etid la kòmanse.
Konklizyon
[18F]Fallypride PET nan makak cynomolgus montre ki sa imaj reseptè ajoute nan vivo: rejyonal D2/D3 obligatwa, striatal ak ekstrastriatal sinetik swiv atravè yon akizisyon dinamik 150 minit, ak deplasman farmakolojik apre yon defi aloperidol nan venn nan 120 minit.
Kontribisyon ki pi laj la se kesyon li reponn. PET reseptè etabli si yon kandida angaje sib li gen entansyon nan yon ekspoze bay, ki pa gen okenn koub PK plasma, echantiyon CSF, oswa imaj byodistribisyon rezoud poukont li.
Li ak PK konvansyonèl, echantiyon CSF, D 'distribisyon biodistribisyon, ak pwen final fonksyonèl farmakodinamik, done lokatè ranpli chèn lan soti nan ekspoze a aktivite famasi.
Ekspozisyon, angajman sib, ak efikasite terapetik rete kantite diferan. Kenbe yo diferan se sa ki fè yon etid tradiksyon enfòmatif ak yon desizyon devlopman defann.
Seri Ka Webinar Imaging Molekilè
Atik sa a fèmen seri vebinè Prisys Biotech ki gen sis pati sou D molekilè nan rechèch NHP. Chak pati te pran yon kesyon.
Premye a te swivD' tout kò biodistribisyonnan NHP ak yòd-125 SPECT, mande kijan yon konpoze ki make distribye atravè ògàn yo sou tan. Dezyèm lan te mande si yon konpoze intranasally administre rive nan sèvo an, epi itilizelivrezon nen-a-sèvomezire pa SPECT pou reponn li. Twazyèm lan te travayActinium-225 pwojeksyon dòz imensoti nan done imaj NHP, ki gen ladan estimasyon dòz absòbe ak estimasyon aktivite imen. Katriyèm lan swivlongitudinal tau PETnan yon modèl makak rhesus. Senkyèm lan te aplikeVMAT2 PETnan yon modèl primate ki pa imen nanMaladi Parkinson lapou mezire yon defisi dopaminergic nan vivo.
|
Non.
|
Sijè
|
Kesyon rechèch kle
|
|
1
|
Ki jan yon konpoze ki gen radyografi distribye atravè ògàn yo sou tan?
|
|
|
2
|
Èske yon konpoze ki administre nan nasal rive nan sèvo a, epi konbyen tan li kenbe?
|
|
|
3
|
Ki jan done imaj preklinik yo ka sipòte estimasyon dòz absòbe ak pwojeksyon aktivite imen?
|
|
|
4
|
Ki jan siyal D 'tau-asosye chanje sou tan?
|
|
|
5
|
Èske defisi dopaminèjik ki asosye ak patoloji Parkinsonyen yo ka mezire nan vivo?
|
|
|
6
|
Ki jan imaj PET ka evalye disponiblite reseptè ak angajman sib famasi?
|
Li kòm yon seri, sis yo deplase soti nan distribisyon nan livrezon, dozimetri, pwogresyon maladi, ak defisi dopaminèjik nan disponiblite reseptè, ki se pwen kote yon lekti D kòmanse reponn yon kesyon famasi.
Chwazi yon metòd imaj swiv kesyon syantifik la. Diferan trasè, pwotokòl akizisyon, ak apwòch analyse retounen enfòmasyon konplemantè, ak konbinezon an ranfòse entèpretasyon done preklinik famasi.
Pou plis kontèks, seri a akonpaye pa yon atik BECA sou aplikasyon D 'molekilè nan rechèch NHP ak devlopman dwòg tradiksyon.
Kesyon yo poze souvan
K: Ki sa ki se dopamine D2/D3 reseptè lokatè nan D PET?
A: Okipasyon reseptè Dopamine D2/D3 se pwopòsyon de reseptè ki disponib ki mare pa yon dwòg. Imaj PET ak yon radyoligan revèsib tankou [18F]Fallypride quantifies chanjman nan ligand ligand apre yon entèvansyon famasi, ki bay yon mezi in vivo nan angajman sib.
K: Poukisa [18F]Fallypride yo itilize pou imaj reseptè dopamine?
A: [18F]Fallypride gen gwo afinite pou reseptè D2-tankou ak rapò obligatwa nan tou de rejyon nan sèvo striatal ak ekstrastriatal. Revèsib obligatwa fè li apwopriye pou etid PET dinamik ak eksperyans deplasman farmakolojik.
K: Ki objektif yon defi aloperidol pandan [18F]Fallypride PET?
A: Haloperidol se yon antagonist reseptè dopamine konpetisyon. Bay pandan yon akizisyon PET dinamik, li pèmèt chèchè yo obsève chanjman nan [18F]Fallypride obligatwa. Yon rediksyon nan lyezon tracer rejyonal sipòte lekti ke siyal la gen ladan espesifik, revèsib reseptè D2/D3 obligatwa.
K: Èske yon defi PET yon sèl dòz ka etabli yon relasyon dòz-okipasyon?
A: Non. Yon defi yon sèl dòz rapòte deplasman farmakolojik nan yon pwen entèvansyon. Yon relasyon dòz-okipasyon mande plizyè nivo dòz, depreferans ak mezi PK plasma ki gen rapò ekspozisyon sistemik ak lokatè reseptè yo.
K: Ki diferans ki genyen ant lokatè reseptè ak efikasite dwòg?
A: Okipasyon reseptè yo mezire angajman sib. Efikasite dwòg refere a kapasite yon konpoze pou pwodui efè famasi oswa terapetik li yo. Okipasyon segondè pa nesesèman tradwi nan yon repons fonksyonèl benefisye, kidonk tou de mezi yo fè pati evalyasyon an nan yon kandida CNS.
K: Poukisa primat ki pa imen itil pou etid PET reseptè CNS?
A: NHP yo ofri yon pi gwo sèvo pou analiz PET rejyonal yo epi fèmen resanblans neroanatomik ak fizyolojik ak moun. D 'repete nan menm bèt la pèmèt tou evalyasyon longitudinal nan reseptè obligatwa ak repons famasi.
